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我院歐陽松應教授課題組研究成果在《Cell》子刊上發表

發布者:廖元春發布時間:2019-09-07瀏覽次數:692

    近日,我院歐陽松應教授課題組在病原體弗朗西斯菌(Francisella tularensis)生物素代謝機制方面取得了重要進展。該課題組率先解析了一個生物素合成新基因BioJ蛋白的三維結構,并提出了該蛋白作為一類“去甲基化酶”的催化機制模型。研究成果以Molecular Basis of BioJ, a Unique Gatekeeper in Bacterial Biotin Synthesis”為題發表在《Cell》子刊《iScience》上。

    生物素(即維生素B7)系一類含硫的脂肪酸衍生物。生物素是古菌、細菌以及真核生物不可或缺的維生素。作為輔酶,生物素主要參與了生命體中心代謝活動(脫羧、轉羧,和羧化反應)中CO2單位的轉移與固定。鑒于其重要的生理性功能,并且哺乳動物不能在體內合成,生物素已作為一類重要組分添加到了市面銷售的維生素膠囊。當前,生物素的生產基本上依賴化學合成,會帶來一定的環境污染。因此,深入研究生物素的綠色生物合成將是未來一個發展方向。此外,前期的研究已表明生物素的代謝活動(包括其從頭合成、搬運和利用)與精細調控對于細菌在逆境脅迫響應有重要功能,同時對于細菌成功感染宿主并逃逸天然免疫的過程中亦發揮了重要角色。鑒于上述研究發現,與國際同行一起提出了生物素是一類限制性/營養性毒力因子這一學術假說,未來很有希望發展成為一個抗感染的潛在藥物靶標。

BioJ蛋白在生物素合成過程中發揮了守門員(gatekeeper)的作用,有效控制了脂肪酸碳鏈的長度。課題組獲得了一個1.58 ?高分辨率的BioJ蛋白晶體并解析了其三維結構。通過拓撲結構比對分析,BioJ與其同工酶BioH蛋白完全不同。雖然兩個蛋白都具有兩個結構域(Lid Domain, Core Domain),但是BioJLID Domain 是內扣的方式(圖1),提示BioJ進化出了一類非典型性α/β-水解酶的折疊模式。通過分子對接以及體外酶活實驗,發現BioJ催化反應是在兩個富含堿性氨基酸的“孔穴”中進行:即孔穴-1和孔穴-2。其中,孔穴-1庚二酸單酰-ACP(Pim-ACP)的結合。

綜上所述,該研究深化了我們對生物素代謝機制的認識,并為針對生物素代謝這一潛在藥物靶標開發新型抗感染藥物以及生物素生物合成提供了理論依據。浙江大學醫學院馮友軍教授和我院歐陽松應教授為共同通訊作者,馮友軍教授課題組魏文輝、福建師范大學生命科學學院青年教師關洪鑫、中國科學院微生物所吳邊教授課題組朱彤、以及福建師范大學南方生物醫學研究中心碩士生張思韜為共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金(31770948 and 31570875)和福建師范大學的經費資助,上海同步輻射光源(SSRFBL-17U1對該研究提供了重要的技術支持。

    原文鏈接:https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30306-2






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